Varhainen kenotsooinen aikakausi, mukaan lukien paleoseeni- ja eoseenikausi, oli kriittinen ajanjakso nisäkkäiden evoluutiossa. Se todisti useiden suurten nisäkäsryhmien nousun, mikä merkitsi dramaattista monipuolistumista nisäkkäiden koossa ja ekologisissa rooleissa. Jotkut varhaisista suurista nisäkkäistä, jotka ilmestyivät tänä aikana, olivat:
1. Condylarths: Nämä olivat kasvinsyöjiä eläimiä, joita pidettiin esi-isinä myöhemmin erilaisille sorkka- ja kavioeläimille, kuten hevosille, sioille ja virtahevoille.
2. Uinttheres: Suuret kasvinsyöjät, jotka tunnetaan sarvikuonoja muistuttavista kolmisarvistaisista kalloistaan.
3. Brontotheres: Valtavia kasvinsyöjiä, jotka ovat sukua hevosille, mutta kooltaan massiivisempia, ja ne tunnistetaan suussa olevista suurista sarvistaan.
4. Andrewsarchus: Yksi historian suurimmista lihansyöjänisäkkäistä, kooltaan verrattavissa pieneen norsuun.
5. Basilosaurus: Valasmainen nisäkäs, joka kukoisti muinaisissa valtamerissä, edeltäen nykyaikaisten valaiden, kuten delfiinien ja valaiden, kehitystä.
Cenozoic Era oli merkittävä nisäkkäiden evoluution kannalta, sillä monet suuret nisäkkäät ottivat erilaisia ekologisia markkinarakoja, jotka vapautuivat monien dinosauruslajien sukupuuttoon liitukauden lopussa.