Fossiilisten todisteiden, erityisesti fossiilisoitujen hampaiden ja vertailujen perusteella nykyaikaisten sukulaisten, kuten suuren valkoisen hain, vertailujen mukaan tutkijat arvioivat megalodonin maksimiarvon (suun leveyden) olevan noin 2,7 metriä (8,85 jalkaa) tai jopa suurempi. Sen leuat voisivat ulottua huomattavasti leveäksi sen valtavan saaliin sijoittamiseksi.
Megalodonin suulle oli ominaista useita hammasriviä, joiden kokonaismäärä oli tyypillisesti noin 276, ja ne on järjestetty useisiin toiminnallisiin riveihin (noin 5 toiminnallista riviä ylä- ja alaleuan molemmilla puolilla). Jokainen hammas oli suuri, kolmionmuotoinen ja voimakkaasti hammastettu, mikä antoi heille tehokkaan otteen saaliin ja aiheutti merkittäviä vaurioita. Hampaat voivat saavuttaa enintään 18 senttimetrin (7,08 tuumaa) pituudet, mikä tekee niistä joitain suurimmista hampaista, jotka löydetään kaikista kaloista.
Megalodon käytti massiivista suunsa ja voimakkaita leuat metsästääkseen ja vangitakseen erilaisia merieläimiä. Vaikka sen ruokavalion koko laajuutta ei ymmärretä täysin, fossiilisoituja megalodonin hampaita on löydetty merinisäkkäiden, kuten valaiden, delfiinien ja tiivisteiden, jäännösten kanssa, mikä osoittaa, että nämä olivat todennäköisesti osa sen saalista.
Megalodonin suu ja leuat olivat ratkaisevassa roolissa metsästysstrategiassaan, mikä antoi sen alistaa ja kuluttaa suuria saalista. Sen vaikuttava aukko ja valtavat hampaat tekivät megalodonista hallitsevan saalistajan muinaisissa valtamereissä.