Metsästys: Lower Keys -kania metsästettiin kerran ruoaksi ja turkiksi, ja vaikka se on nyt virallisesti suojeltu, laitonta metsästystä tapahtuu edelleen.
Sairaus: Lower Keys -kani on herkkä useille sairauksille, mukaan lukien tularemia, joka on bakteerisairaus, joka voi olla tappava kaneille. Tularemiaa levittävät punkit, ja Lower Keys -kanin elinympäristössä asuu monia punkkeja.
Salistus: Lower Keys -kania saalistavat monet erilaiset eläimet, mukaan lukien käärmeet, pöllöt ja haukat. Muiden kuin kotoperäisten petoeläinten, kuten kissojen, tulo on myös vaikuttanut Lower Keys -kaninin vähenemiseen.
Ilmastonmuutos: Ilmastonmuutos on myös suuri uhka Lower Keys -kanille. Merenpinnan nousu tulvii kanin elinympäristöä, ja äärimmäisemmät sääilmiöt, kuten hurrikaanit, tuhoavat sen ruokaa ja suojaa.