1. Ilmastonmuutos: Mastodonit elivät pleistoseenin aikakaudella, jolloin ilmaston vaihtelut olivat merkittäviä. Asteittainen siirtyminen lämpimämpään ja kuivempaan ilmastoon myöhäisen pleistoseenin aikana asetti mastodoneille haasteita, kun heidän elinympäristönsä muuttuivat ja ravintovarat niukkasivat.
2. Habitat Loss: Ilmaston muuttuessa metsät alkoivat väistää niityt ja aavikot. Tämä suositellun elinympäristön menetys rajoitti entisestään mastodonien levinneisyyttä ja pääsyä ravintolähteisiin, kuten puiden lehtiin, oksiin ja muuhun kasvillisuuteen.
3. Kilpailu: Muiden kasvinsyöjien, kuten mammuttien ja kasvinsyöjien lajien saapuminen johti kilpailuun luonnonvaroista ja ravinnonlähteistä. Tämä lisääntynyt kilpailu aiheutti lisäpainetta mastodon-populaatioille.
4. Ihmismetsästys: Ihmiset saapuivat Pohjois-Amerikkaan myöhäisen pleistoseenin aikana ja alkoivat metsästää mastodoneja ruokaa ja materiaaleja varten. Vaikka kiistellään siitä, missä määrin ihmisten metsästys vaikutti niiden sukupuuttoon, sillä oli todennäköisesti rooli mastodonpopulaatioiden vähentämisessä.
5. Sairaus: Uusien tautien tai patogeenien leviäminen ihmisten tai muiden vaeltavien lajien toimesta olisi myös voinut vaikuttaa mastodonpopulaatioiden vähenemiseen. Sairaudet voivat levitä nopeasti ja vaikuttaa eläinten selviytymiseen ja lisääntymiseen.
6. Alhainen geneettinen monimuotoisuus: Mastodoneilla oli suhteellisen alhainen geneettinen monimuotoisuus, mikä teki niistä alttiimpia ympäristön muutoksille ja sairauksille. Tämä geneettisen variaation puute heikensi heidän kykyään mukautua ja reagoida muuttuviin olosuhteisiin.
Näiden tekijöiden, kuten ilmastonmuutoksen, elinympäristöjen häviämisen, kilpailun, ihmisten metsästyksen, sairauksien ja vähäisen geneettisen monimuotoisuuden, yhdistelmä johti lopulta mastodonien sukupuuttoon. Nämä tekijät toimivat yhdessä ajan mittaan köyhdyttäen niiden populaatioita ja lopulta aiheuttaen niiden katoamisen noin 10 000 - 11 000 vuotta sitten.